Development and characterization of Praziquantel ...

Abstract

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For the past 40 years, praziquantel (PZQ) has been the standard treatment for schistosomiasis, the neglected parasitic disease that affects more than 250 million people worldwide. However, there is no adequate paediatric formulation on the market, leading to off-label use and the division of commercial tablets for adults. This thesis focused on the development of a PZQ formulation based on solid amorphous dispersion (ASD) to solve physicochemical (low water solubility) and sensory (bitter taste) of PZQ active pharmaceutical ingredient (API) disadvantages. ASD with 35 to 50 w/w% API (binary and ternary systems) were produced by hot-melt extrusion (HME) using vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer (Kollidon® VA 64) as a polymeric carrier. The binary systems consisted of PZQ and Kollidon® VA 64. To rationally develop ASD highly loaded with PZQ, the first study of this thesis focused on the construction of a PZQ- Kollidon® VA 64 phase diagram, constructed from a thermal study of the recrystallization of a supersaturated ASD (50 % PZQ), generated by spray drying. The ternary systems were formulated with a surfactant as an additional component (5 w/w%), using two different types (Span ™ 20 and Kolliphor® SLS). Several techniques were used to characterize the produced ASD (PZQ content, thermal properties, particle morphology, apparent solubility, dissolution profile, and physical stability). All binary and ternary ASD increased the PZQ apparent solubility, more specifically, 70 % to 90 % more than the equilibrium concentration in water at 37°C. The dissolution kinetics was also improved, for example, 90 % of drug release in one hour for the ternary ASD containing SPAN 20 as a surfactant and 35 wt% of API. The second challenge is to mask the bitter taste of PZQ. Taste masking assessments (in vivo and in vitro) and pharmacokinetics studies were performed with selected formulations. Positive results related to masking the bitter taste for both PZQ load (50 and 35 wt%) could be demonstrated. The third challenge for paediatric PZQ is the need of accurate dose adjustment. As an alternative to overcome the challenge of adjusting the doses of a paediatric medicine based on PZQ for children, the use of 3D printing technology (FDM) with direct feeding of powdered amorphous solid dispersions was proposed. We could demonstrate the feasibility of obtaining printlets with two different doses of PZQ (100 and 150 mg) using ternary ASD. The printlets containing 35 wt% of API load and SPAN 20 showed the best dissolution performance. This work demonstrated the interest of ternary ASD containing PZQ in the form of pellets or powder for compressed 3D printing. The main obstacles in the formulation of PZQ, such as low drug solubility, inappropriate taste, and high and variable dosage requirements, can be overcome using the combination of different technologies (production of ASD by HME and FDM as SD printing technology).

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Depuis 40 ans, le praziquantel (PZQ) est le traitement standard de la schistosomiase, une maladie parasitaire négligée qui touche plus de 250 millions de personnes dans le monde. Cependant, il n'existe pas de formulation pédiatrique adéquate sur le marché, ce qui conduit à une utilisation hors indication et à la division des comprimés commerciaux pour les adultes. Cette thèse s’articule autour du développement d'une dispersion amorphe solide (ASD) pour le PZQ afin d’améliorer certaines caractéristiques physico-chimiques (faible solubilité dans l'eau) et sensoriels (goût amer) de cet API. Des ASD contenant 35 à 50 % en masse d'API (systèmes binaires et ternaires) ont été produites par extrusion à chaud (HME) en utilisant un copolymère vinylpyrrolidone-acétate de vinyle (Kollidon® VA 64) comme support polymère. Les systèmes binaires sont constitués de PZQ et de Kollidon® VA 64. Afin de développer rationnellement des ASD hautement chargées en PZQ, la première étude de cette thèse porte sur la construction d'un diagramme de phase PZQ- Kollidon® VA 64, construit à partir d'une étude thermique de la recristallisation d'une ASD sursaturé (50 % PZQ), générée par séchage par pulvérisation. Les systèmes ternaires ont été formulés avec un tensioactif comme composant supplémentaire (5 % en masse), en utilisant deux types différents (Span ™ 20 et Kolliphor® SLS). Plusieurs techniques ont été utilisées pour caractériser les ASD produites (teneur en PZQ, propriétés thermiques, morphologie des particules, solubilité apparente, profil de dissolution et stabilité physique). Les ASD binaires et ternaires augmentent la solubilité apparente de la PZQ, plus précisément de 70 % à 90 % par rapport à la concentration d'équilibre dans l'eau à 37 °C. La cinétique de dissolution a également été améliorée, par exemple, 90 % de libération du médicament en une heure pour l’ASD ternaire contenant du SPAN 20 comme surfactant et 35 % en masse d'API. Le deuxième défi consiste à masquer le goût amer du PZQ. Des évaluations du masquage du goût (in vivo et in vitro) et des études pharmacocinétiques ont été réalisées avec des formulations sélectionnées. Des résultats positifs liés au masquage du goût amer pour les deux charges de PZQ (50 et 35 % en masse) ont pu être démontrés. Le troisième défi pour le PZQ à usage pédiatrique est le besoin d'un ajustement précis de la dose. Comme alternative pour surmonter le défi de l'ajustement des doses d'un médicament pédiatrique à base de PZQ pour les enfants, l'utilisation de la technologie d'impression 3D (FDM) avec alimentation directe de dispersions solides amorphes en poudre a été proposée. Nous avons pu démontrer la faisabilité d'obtenir des imprimés (printlets) avec deux doses différentes de PZQ (100 et 150 mg) en utilisant la technologie de FDM. Les printlets avec 35 % en masse de PZQ et SPAN 20 ont montré la meilleure performance de dissolution. Ce travail a démontré l'intérêt d’une dispersion solide amorphe ternaire contenant du PZQ sous forme de pellets ou de poudre pour l'impression 3D directe (FDM). Les principaux obstacles à la formulation du PZQ, tels qu'une faible solubilité du médicament, un goût inapproprié et des exigences de dosage élevées et variables, peuvent être surmontés en utilisant la combinaison de différents technologies (production d'ASD par HME et FDM comme technologie d'impression 3D).

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